今日故事的主角是一个科学家，他记忆力出众，却总是记不住自己邮箱的暗码；他不拿手写作，但终身写出了许多文章，还成为了一个专栏作家；他1963年的时分提出了一个想象，然后通过11年的研讨，于1974年宣布了一篇只要他一个人署名的文章，迄今停止引证超过了12965次；他的试验室走出了5个诺贝尔奖取得者。这个人是谁？在他的终身中，他都做出了怎样的选择？
（图源：ANDREW CUTRARO/REDUX）
撰文 | 朱明（UCSD） 董梦秋（北京生命科学研讨所）
修改 | 万朵
他便是Sydney Brenner，1927年出生于南非杰米斯顿（Germiston）。他逝世于2019年4月5日（恰好是我国的清明节），享年92岁。
报纸桌布
Sydney Brenner的爸爸妈妈都是犹太裔移民，母亲来自拉脱维亚，父亲来自立陶宛，为逃避战乱而移民南非。父亲是一名鞋匠，不识字，可是言语天分超高，会说英语，俄语，荷兰语，意第绪语和祖鲁语。
Sydney Brenner小时分常常到街角的一个街坊家玩。街坊也是贫民，拿报纸当桌布用，趁便教Sydney Brenner读桌布。父亲鞋店的一名老主顾看到4岁的Sydney Brenner能读报纸，甚是惊诧。恰巧这名老主顾是当地一家学前班的负责人，得知Sydney Brenner父亲无力付出儿子的膏火，就破格免费录取了Sydney Brenner 。所以，Sydney Brenner 5岁那年顺畅进入学前班学习，之后又连跳三级，用两年时刻读完了小学[1]。
图1.Sydney Brenner年轻时的相片（图为《My life in science》的封面）
借书不还
尽管Sydney Brenner有超凡的学习才能，但他在中学阶段并没有被视为最优异的学生。这是由于Sydney Brenner 自有主张，他很快意识到中学化学、物理等课程所教的东西只是为了敷衍考试。他回绝这种死记硬背的教育方法，所以敞开了自学之路。
由于家庭条件有限，没有什么书可读， Sydney Brenner就常常光临图书馆，博学多才。有两本书对年少的Sydney Brenner影响深远。一本是“The Young Chemist”，书中介绍了做化学试验的具体进程，Sydney Brenner照方抓药，10岁那年就在自家的车库里做起了化学试验——提取花瓣和树叶中的色素，发现加酸加碱，花容变色。
别的一本是“The Science of Life”，正是这本书将Sydney Brenner领进了生物学的国际。Sydney Brenner非常喜爱这本书，但又买不起。这个历来不缺点子的狡猾小子灵机一动对图书馆谎报书丢了，还沾沾自喜地给人支招，说买不起书就付罚金。（请看到此文的图书馆馆长们持续扶持少年科学家生长，不要进步罚金哈 ）
游手好闲的医学生
由于成绩突出，Sydney Brenner得以越过高中直接升入大学，于1942年进入约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻读内科学士学位（这是其时仅有一个供给奖学金的专业），那年他才14岁，比他的同班同学小3-4岁。
内科系的大学课程总计6年，结业后将成为一名注册医师。假如一切顺畅，Sydney Brenner将于20岁那年结业，而其时成为一名注册医师的最小年纪是21岁。因而，校园赞同Sydney Brenner能够运用多出来的这一年去攻读一个解剖和生理学的学士学位，然后再回来内科系持续完结剩下的课程。
正是这一年的学习让Sydney Brenner意识到，他对细胞生理学更感兴趣，因而他决议再多花两年的时刻持续学习细胞生理学，并终究取得一个硕士学位。这能够说是Sydney Brenner人生中第一个重要的选择，在医师和科学家之间，他毫不犹豫地选择了自己更感兴趣的科学研讨。他的硕士结业论文是研讨象鼩的染色体，并于1949年宣布在Nature杂志上[2]，那年他才23岁。
多年后有记者采访Sydney Brenner，问他为什么选择做科学研讨？Sydney Brenner答：不为钱，不为名，为了常识。他对常识有一种贪婪的愿望，他想做一个章鱼型的科学家：触手无处不在，一窍不通[3]。当他发现书本上的常识现已不足以满足他的愿望的时分，便决议要自己进行科学研讨去发现新的常识。
当他回来内科系完结内科学位的时分，面临着一门结业考试，要求考生闻一个患者呼出的气体中是否含有丙酮，然后确诊这个人是否患有糖尿病。Sydney Brenner细心闻了那个患者呼出的气体之后，准确无误地判别出了这个患者用的是哪种牙膏！此次误诊导致他不得不延期半年结业。
DNA大电影
1952年Sydney Brenner拿到一份奖学金并远赴英国牛津大学持续进修，师从 Cyril Norman Hinshelwood 爵士（1956年诺贝尔化学奖得主）研讨细菌怎么反抗噬菌体。1953年4月，Sydney Brenner和朋友一同前往剑桥大学观赏Francis Crick和Jim Watson破解的DNA双螺旋结构。当Sydney Brenner第一眼看见DNA双螺旋的模型时，他非常振奋，并敏锐地意识到其间必定蕴含着一种遗传暗码能够用来编码蛋白质，也便是后来我们熟知的暗码子。
DNA双螺旋结构被破解之后不久，有人提出要把这个故事拍成电影，所以就有制片人来采访Sydney Brenner寻求主张。在了解了整个故事之后，制片人面露难色地说：这个电影便是一群人坐在一同，在纸上写写画画，这儿边没有局面剧烈的动作戏，观众底子不感兴趣啊。这在Sydney Brenner面前底子就不是问题，他早就构思好了一个剧本，把整个故事包装成了一个典型的美国西部片，一切科学家亲身出演[4]。剧情是这样的——
在美国西部的一个小镇上，我们都在寻觅一个叫DNA的矿。Francis Crick扮演一个拿手玩扑克牌的赌博高手，在小镇上赢了许多钱。Jim Watson扮演美国东部银行家们派来寻觅DNA矿的勘探员。Francis Crick教Jim Watson玩扑克游戏，两人相识，并一同制作地图，终究依托这张地图找到了DNA矿。音讯一出，国际为之张狂，大批的人疯抢来这个西部小镇的火车票，争着抢着来这个DNA矿淘金，电影到此结束。
这部电影终究由BBC拍照完结，但他们并没有选用Sydney Brenner的剧本，真实惋惜啊！
1954年12月， Sydney Brenner打定主意要在噬菌体中运用遗传学的手法研讨基因是怎么编码蛋白质的。这是Sydney Brenner人生中第二个决议性的选择，他敏锐地意识到，DNA双螺旋结构的破解打开了一片宽广的不知道研讨范畴，所以决议投身其间（后来开展成为现在的分子遗传学）。在回南非的路上，他顺路去了一趟英国，跟Francis Crick谈得特别投机，两人一同评论有没有或许两个不同的暗码子会编码同一个氨基酸。
发现mRNA
由于Sydney Brenner的超卓作业，他不断收到来自美国和英国的作业约请。他终究决议参加英国Medical Research Council（MRC）的卡文迪许试验室，和Francis Crick一同研讨基因是怎么编码蛋白质的。
1956年末他再次来到英国，和1952年到牛津大学读博士不同的是，他这次带来了3个孩子，还取得了一份为期3年，年薪1千英镑的作业合同。在MRC，他跟Francis Crick共用一个办公室长达20年，两人是铁哥们，好搭档（图2）。
图2. 1986年，Sydney Brenner和Francis Crick在英国Medical Research Council（MRC）试验室（图源：simonsfoundation.org）
1960年，Sydney Brenner和Francois Jacob（发现操纵子的法国生物学家）来到了Matthew Meselson（发现 DNA半保存仿制的美国生物学家，拿手同位素符号）在加州理工大学的试验室，规划了一个试验来验证他们关于mRNA的猜测，即蛋白质翻译的时分会有一种不稳定的RNA（称之为信使RNA，即Messenger RNA，简称mRNA）结合在核糖体上，辅导蛋白质的组成。他们用放射性同位素15N和13C来符号细菌的核糖体，一同用32P来符号噬菌体的mRNA，然后运用噬菌体侵染细菌。假如他们的猜测是正确的，那么噬菌体的mRNA就会结合在细菌的核糖体上，通过提取细菌核糖体并检测其间的32P的含量，即可判别出该核糖体中是否含有噬菌体的mRNA。
说起来简略做起来难，这个试验进行得并不顺畅，由于核糖体在试验操作进程中极易分化，形成他们的试验一次次失利。无精打采的几个人来到加州的海滩上歇息，他们都觉得这个试验不或许在短期内完结，或许还需要好几年的时刻来优化试验条件。可是Sydney Brenner忽然灵光一闪，想到了问题的要害：核糖体不稳定是由于镁离子的浓度太低形成的。他们立马回来试验室进步了镁离子的浓度，重新开端新一轮的试验。由于经费有限，这次试验是他们终究的机会了。Francois Jacob过分严重，把放射性同位素加到了水浴锅里。所幸这个小插曲没有影响试验的完结，终究的试验成果完美证明晰他们的猜测，这是mRNA初次被发现[5]。
发现遗传暗码
1961年是Sydney Brenner学术生计的高峰之一，这一年他做出了两个重量级的发现，一个是发现了mRNA，别的一个便是发现了遗传暗码。其时的科学界遍及猜测暗码子应该是由3个核苷酸组成，但为什么是3个，而不是1个或许2个，却一向没有试验数据来证明。
Sydney Brenner和Francis Crick就规划了一个试验，他们用化学试剂proflavine对噬菌体的基因组进行骤变（增加或许删去核苷酸）。然后发现每逢增加或删去3个核苷酸的时分，这个骤变的基因就能够翻译出蛋白质；而假如是增加或删去1个或2个核苷酸的时分，则不能生成任何蛋白质。这个试验成果奇妙地证明晰暗码子是由3个核苷酸组成的[6]。
下一步就需要破解暗码子，也便是要弄清楚哪三个核苷酸编码了哪个氨基酸。Sydney Brenner仍然坚持用遗传学的手法来研讨这个问题，可是生物化学家们却抢得了先机破解了其间大多数暗码子。Sydney Brenner没有抛弃，他用遗传学的手法破解了停止暗码子。
在这之后Sydney Brenner意识到分子生物学中关于DNA和蛋白质的最中心的问题现已被处理了，或许是将会在不久的将来被处理掉。因而他又一次面临了方向选择，这次他决断抛弃了对遗传暗码的研讨，转而研讨基因是怎么操控细胞发育的。
线虫之父
Sydney Brenner以为生物学的问题归根到底是生物进化的问题，而进化其实是从改动基因开端的，所以遗传学是研讨进化问题的最合适也最理想的手法。Sydney Brenner的方案是将一种生物的神经系统中每个细胞之间的衔接都明晰地制作出来，然后在基因组上制作骤变，再通过剖析这些骤变体神经系统中的细胞衔接有什么反常，然后总结出某个基因在某个神经细胞中操控了神经系统的发育进程，终极方针是搞清楚大脑怎么作业并操控行为。
为了找到这个比噬菌体愈加杂乱，可是一同又要满足简略，以便于研讨的多细胞生物，他培育了各种八怪七喇的物种，包含新月柄杆菌、伞藻、轮虫、粘菌等等。可是它们都不能令Sydney Brenner满足。
之后Sydney Brenner受到了猪蛔虫研讨的启示，开端探究线虫。为了选择最完美的线虫，他让一切出差的搭档都在回来路上去机场周围挖点土带回试验室，然后从中别离线虫。Sydney Brenner一共收集了60多种线虫，通过几轮严厉的“体检”，终究秀丽隐杆线虫（C. elegans） 锋芒毕露（图3）。
图3.成年秀丽隐杆线虫的解剖图（图源：WormAtlas）
找到了朝思暮想的生物之后，Sydney Brenner安排了一支特别的部队来敞开线虫方案（C. elegansproject）。这支部队中，我们布景各异，并不满是生物学家。John Sulston，有机化学家，研制出一种特定的溶液将线虫长时间保存在零下80度，随时能够复苏。Robert Horvitz，数学家，和John Sulston一同探明晰线虫完好的细胞谱系[7]。他们俩和Sydney Brenner共享了2002年的诺贝尔生理和医学奖（图4）。这支部队做出的多项里程碑式的研讨成果，使线虫成为了为数不多的形式生物之一，Sydney Brenner也得到了一个外号“线虫之父”。
图4. Sydney Brenner，Robert Horvitz和John Sulston共享2002年的诺贝尔生理和医学奖。（图源：nobelprize.org）
1974年，Sydney Brenner宣布了一篇只要他一个署名作者的文章[8]，报导了他运用线虫做的第一个遗传学选择，这篇文章迄今停止已被引证12965次。也正是这篇文章敞开了巨大的线虫时代，现在全国际有数以千计的科学家运用C. elegans作为形式生物研讨各式各样的科学问题，包含寿数，免疫，发育等等。1999年线虫的全基因组测序完结，线虫大约有2万个基因，其间1/3在人类中都能找到保存的同源基因，这为今后的研讨供给了极大的便当。
70 时代中期，Sydney Brenner 选择脱离蓬勃开展的线虫范畴，转而“去玩新的游戏 （to play another game）”。 纵观其科研生计，他独爱“玩局面（play the opening game）”。
线虫之后有什么好玩呢？便是测人类基因组喽 关于Sydney Brenner，只要这样的大事儿难事儿才够诙谐。不过他也花了好长时刻才找准方针。
退休清单
1977年Sydney Brenner做了一个他自称非常懊悔的决议——担任MRC Laboratory of Molecular Biology的主任。他的首要任务便是处理科研经费的问题，而他也很快意识到这个行政作业比做科研要难多了。
1986年他辞去了这个行政职务，转回科研岗位。那时分他是人类基因组方案的一个坚决支持者，但他发现相关于线虫而言，人类的基因组太大，太杂乱。其时的DNA测序都是手动完结的，一个训练有素的研讨员一天最多也就只能完结几百个碱基的测序作业，可想而知以这种技能要完结对人类基因组的测序简直是不或许的。所以他开动脑筋，找到了河豚，河豚的基因组更紧凑，更简略完结全基因组的测序。
1992年他从MRC退休。许多人都会在退休之后预备一个清单，其间列举了要去旅行的当地，要读的书，要培育的喜好等。Sydney Brenner则说：“丢掉那个清单！”由于一切的人都知道你退休了，所以会有更多的人来找你，约请你参加某个协会，参加杂志的修改作业，安排会议等等，以至于退休之后乃至会变得更忙[9]。
退休之后的Sydney Brenner活泼在国际各地，扶持年轻人，推进科学研讨。他还在新加坡建立了一个研讨中心叫Biopolis，意思是生物医学研讨首府（biomedical research metropolis）。
Syd叔叔
1994年，Sydney Brenner开端给Current Biology杂志写一个名叫“Loose ends”的专栏，后来这个专栏从每期压轴的方位窜到最初，所以被Sydney Brenner 改称“False start”。专栏每个月一篇，直到2000年停止。在这个专栏里，Sydney Brenner针砭时弊，嬉笑怒骂，皆成文章。他原以为自己会因而收到许多读者的诉苦或许反对，但出人意料的是，我们都很喜爱看，尤其是他写给Willie的信[10]。
Willie是Sydney Brenner虚拟出来的一个外甥。Sydney Brenner给他写了许多封信，供给了许多主张，随同Willie从研讨生一路生长到系主任。信的落款是“Syd叔叔”（图5），这也成了他除了“线虫之父”之外的一个新外号。
图5. Syd叔叔写给Willie外甥的信。（图片修改自Sydney Brenner 1994年为Current Biology杂志编撰的一篇专栏[10]。）
借用这个专栏，Sydney Brenner叙述了许多他的奇思妙想，这儿给我们举个比如。
Sydney解梦[11]：有人问，鱼会睡觉吗？为了答复这个问题，Sydney Brenner构思了一套理论来解说“梦是什么”。他的理论是，做梦是一个“倒带”的进程。做梦的时分，眼睛是闭上的，所以外界的信息来历被切断了，这样就能够不受搅扰地来“倒带”白日学到的东西，这些东西会在大脑中敏捷移动，无用的东西会被删掉，有用的东西则会被保存下来。这个理论能够很好地解说为什么有些学术报告是那么令人昏昏欲睡！一同它也能够用来答复鱼是否会睡觉的问题，Sydney Brenner的答案是鱼很大或许不需要睡觉，顶多也便是小憩一下就好，由于鱼不需要去听学术报告！
一同，Syd叔叔还总结出了他共同的森林写作法[12]。Sydney Brenner年幼的时分常常能够毫不费力地完结一篇作文。但当他开端写科研论文的时分，却发现写刁难他来说变得反常困难，起先他觉得是科研论文的“八股文格局”约束了他的创造力。有一段时刻，他乃至还故意选择了最喜爱的纸和笔，但这些都杯水车薪。后来他才意识到，要害问题是他的脑子里装的主意越来越多，变得像个热带雨林相同错综杂乱，要找到一条明晰的途径穿过森林变得反常困难。所以他操练先在自己的脑子里把要写的东西理清楚，找到那条穿过森林的途径，后边的文章就好像水银泻地一般简略，简直能够趁热打铁。这大约便是唐诗中“曲径通幽处，禅房花木深”所描绘的意境吧。
年少有为不简略
揭秘基因双螺旋
创始线虫新天地
独领风骚三十年
退休之后写专栏
诙谐诙谐又善谈
Syd叔叔驾鹤去
独留诺奖在天边
参考资料
[1]Wolpert, L. & Brenner, S. My life in science. (2001).
[2] Brenner, S. Multipolar Meiosis in Elephantulus. Nature 164, 495–496 (1949).
[3] Brenner, S. Loose ends The seven deadly curs ’ d sins . . . Avarice. Curr. Biol. 7, 394 (1997).
[4] Brenner, S. Loose ends How the quest was won. Curr. Biol. 7, 596 (1997).
[5] Brenner, S., Jacob, F. & Meselson, M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190, 576–581 (1961).
[6] Francis, C., Barnett, L., Brenner, S. & Watts-tobin, R. general nature of the genetic code for proteins. Nature 192, 1227–1232 (1961).
[7] Sulston, J. & Horvitz, R. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56, 110–156 (1977).
[8] Brenner, S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77, 71–94 (1974).
[9] Brenner, S. All the world ’ s a lab ... last scene of all. Curr. Biol. 5, 1995 (1995).
[10] Brenner, S. All the world’s a lab...at first, the graduate student. Curr. Biol. 4, (1994).
[11] Brenner, S. False starts To sleep , perchance to dream. Curr. Biol. 8, 507 (1998).
[12] Brenner, S. False starts Remembrance of things past … Writing. Curr. Biol. 9, 579 (1999).
文章头图及封面图片来历：upf.edu
来历：赛先生
修改：Shiny
