本文系生物谷原创编译，欢迎分享，转载须授权！
胚胎干细胞，是一种具有持久更新能力的细胞，它能够或发育成几乎所有人类的各种组织或器官，故其在医学上具有非常重要的研究价值与应用前景。人胚胎干细胞是在人胚胎发育早期——囊胚（受精后约5—7天）中未分化的细胞。囊胚含有约140个细胞，外表是一层扁平细胞，称滋养层，可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。中心的腔称囊胚腔，腔内一侧的细胞群，称内细胞群，这些未分化的细胞可进一步分裂、分化，发育成个体。内细胞群在形成内、中、外三个胚层时开始分化。每个胚层将分别分化形成人体的各种组织和器官，如外胚层将分化为皮肤、眼睛和神经系统等，中胚层将形成骨骼、血液和肌肉等组织，内胚层将分化为肝、肺和肠等。由于内细胞群可以发育成完整的个体，因而这些细胞被认为具有全能性。当内细胞群在培养皿中培养时，我们称之为胚胎干细胞。
通常人胚胎干细胞的来源有四种：选择性流产的人类胚胎组织；治疗不孕症夫妇不需要的由体外受精产生的人类胚胎；由捐献者专门为研究所捐献的配子由体外受精产生的人类胚胎；由体细胞核移植技术将人体细胞核移植入人或动物的卵泡内产生人类胚胎或嵌合体胚胎。
小编针对近年来胚胎干细胞研究取得的最新进展进行一番盘点，以飨读者。
1.MSB：转录因子浓度的时间波动或会影响胚胎干细胞的分化命运
doi:10.15252/msb.20199002
蛋白质浓度的时间变化如何影响生物学？这是一个生物学家们最近才开始研究解决的问题，而且越来越多的研究结果表明，特定蛋白质数量的随机时间变化在生物学过程中起着直接而且重要的角色。近日，一项刊登在国际杂志Molecular Systems Biology上的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现，蛋白质浓度的时间波动或能决定胚胎干细胞所转变的细胞类型。
图片来源：D.Suter, EPFL。
文章中，研究者对两种名为SOX2和OCT4的重要转录因子进行研究，这两种转录因子的水平在胚胎干细胞中会随着时间的改变而发生改变，其对于胚胎干细胞的自我更新及分化为特定细胞类型都非常重要。为了监测转录因子的时间波动，研究人员进行了非常复杂的基因工程操作，在一条胚胎干细胞线上制造了5个敲入的“报告”基因（reporter genes），这些是附在相关基因附近的基因，当细胞中靶向基因被表达时，其就会产生可见信号，比如荧光，随后当其产生相应蛋白时其就会“报告”。
利用这种方法，研究人员就能在活体细胞中随着时间延续来监测SOX2和OCT4的波动情况，同时还能阐明这些波动如何影响胚胎干细胞的命运。研究者发现，上述任意一种转录因子水平的小变化都会影响细胞的命运，但仅在细胞生长的G1阶段，增加SOX2的水平似乎会将胚胎干细胞推向神经元型细胞分化方向，而提高OCT4的水平则会强烈地将细胞转向分化为神经元细胞和非神经元细胞，其中的原因就是，较高的OCT4水平会增加分化因子对细胞染色质的可及性。
2.Nature：华人科学家开发微流体类胚胎模型，助力揭开胚胎发育的秘密
doi:10.1038/s41586-019-1535-2
早期人类胚胎发育包括广泛的谱系多样化、细胞命运分化和组织模式。尽管早期人类胚胎发育具有基础性和临床重要性，但由于种间差异和对人类胚胎样本的可获得性有限，科学家们目前为止仍然不清楚对早期人类胚胎发育的原因。为了揭示其中的秘密，来自密西根大学的华人科学家Jianping Fu和加州大学的研究人员合作，报告了一种人类多能干细胞(hPSCs)体外微流控培养系统，相关研究成果发表在Nature上，题为"Controlled modelling of human epiblast and amnion development using stem cells"。
这种系统以一种高度可控和可伸缩的方式，模拟了上胚层和羊膜外胚层部分的发育，包括外胚层的腔内形成和由此产生的前羊膜腔，双极胚胎囊的形成，以及原始生殖细胞和原始条纹细胞的分化。研究人员进一步证明羊膜外胚层样细胞作为一个信号中心，在人乳头状细胞中触发类似于胃泌素的事件。
由于微流控设备的可控性和可扩展性，它为人类胚胎学和生殖科学的发展提供了一个强大的实验系统。研究人员表示，这种模型可为疾病建模和细胞治疗中hPSCs细胞分化方案的合理设计以及预防妊娠失败和出生缺陷的高通量药物和毒性筛选提供参考。
3.Nat Cell Biol：利用人胚胎干细胞构建出的胚状体揭示BMP4破坏胚胎对称性
doi:10.1038/s41556-019-0349-7
人类胚胎如何打破对称性是一个谜。在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员利用人胚胎干细胞（ESC）在实验室中构建出早期人类胚胎模型，并且这种模型要比之前任何实验室构建的胚胎模型都要复杂。他们还发现蛋白BMP4的使用破坏这些胚胎模型（称为胚状体）的对称性，或者说从圆球体变为一种具有前端和后端的结构。令人吃惊的是，这能够发生在含有BMP4但没有母体因子或胚胎外组织的胚状体（embryoid）中。相关研究结果发表在2019年7月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“A 3D model of a human epiblast reveals BMP4-driven symmetry breaking”。
图片来自洛克菲勒大学干细胞生物学与分子胚胎学实验室。
这些研究人员将分离的人胚胎干细胞置于含有水凝胶和胞外基质样支架的培养皿中，发现它们将自我组装成与10天大的人类胚胎（即所谓的上胚层阶段）相当的球体，即胚状体。当他们添加BMP4时，这些胚状体出现了前后极性，包括类似原始条纹的迹象，从而在胚胎中建立了中线。
根据干细胞研究人员遵循的现行伦理准则，对实际人类胚胎的研究只能持续14天。美国哈佛医学院院长、干细胞科学家George Daley（未参与这项新的研究）表示，这项研究“肯定会暗示科学正在向这一规则发起挑战”，并补充道，基于这些发现，干细胞科学家将不得不改写他们的指导方针。
4.Nat Biotechnol：人类胚胎干细胞来源的心外膜细胞增强心肌细胞驱动的心脏再生
doi:10.1038/s41587-019-0197-9
心外膜及其衍生物为发育和成体心脏提供营养和结构支持。为此，来自华盛顿大学的Charles E. Murry和剑桥大学的Sanjay Sinha合作测试了人类胚胎干细胞(hESC)来源的心外膜在体外增强工程心脏组织的结构和功能的能力，并提高hESC-心肌细胞移植在心肌梗死大鼠心脏中的疗效。相关研究成果发表在《Nature Biotechnology》上，题为"Epicardial cells derived from human embryonic stem cells augment cardiomyocyte-driven heart regeneration"。
与间充质间质细胞相比，心外膜细胞显着增强了人工程心脏组织的收缩力、肌原纤维结构和钙处理能力，减少了被动刚度。移植的心外膜细胞在梗死的心脏中形成持久的成纤维细胞移植物。hESC来源的心外膜细胞和心肌细胞在体内的联合移植使移植物心肌细胞的增殖速度增加了一倍，使心脏移植物的尺寸增加了2.6倍，同时增强了移植物和宿主的血管化。
值得注意的是，与单独接受心肌细胞、心外膜细胞或载体的心脏相比，联合移植改善了心脏的收缩功能。
5.Nat Biotechnol：新研究有助于亨廷顿舞蹈症的药物开发
doi:10.1038/s41587-019-0237-5
亨廷顿氏症是一种发病速度缓慢的遗传性疾病，往往在中年之后才会出现。然而新的研究结果表明，对于亨廷顿氏症患者而言，大脑中的某些变化可能在症状出现之前很久就会出现。
Ali Brivanlou教授实验室开发了一种由微小的神经胶质三维组织培养物构成的大脑器官模型。研究人员使用人类胚胎干细胞制造这些模型，并在实验室环境下对其进行操作以研究发育阶段疾病的发生机制。
之前的研究表明，亨廷顿氏症伴随着年轻神经元细胞的病变中，而在这项最新研究中，作者将发育时间进一步追溯到大脑发育阶段。当研究人员将已知导致亨廷顿氏症的突变引入神经胶质时，整个大脑模型的组织结构产生了显著的变化。
进一步，研究人员通过使用这一模型筛选预防这些异常发生的药物，他们希望这种方法可以找到强有力的替代性疗法。
6.Cell Rep：揭示肿瘤和罕见疾病中起关键作用的蛋白质的新功能
doi:10.1016/j.celrep.2019.05.078
由Ana Losada领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的染色体动力学小组在一篇发表于《Cell Reports》的论文中，描述了在老鼠胚胎干细胞中黏连蛋白的新功能，这可能有助于理解和解决这些疾病的原因。
通过研究小鼠胚胎干细胞--类似于人类胚胎干细胞，Losada和她在CNIO的团队在《Cell Reports》上发表的研究结果显示，黏连蛋白-SA1有助于区分基因组组织的不同区域(TADs)。黏连蛋白-SA2有助于调节基因的表达，这些基因在维持干细胞的多能性方面起着作用--多能性是使干细胞能够产生构成成人有机体的所有细胞类型的特性。
研究论文的通信作者Losada说："确认我们在人类细胞中观察到的现象也发生在老鼠胚胎干细胞等不同类型的细胞中对我们非常重要。"此外，该研究为胚胎干细胞结构中黏连蛋白的新作用提供了证据。她补充道："我们首次展示了黏连蛋白对Polycomb domains的三维组织的贡献。"
7.Nat Commun：研究人员发现基因组的三维结构是如何调控细胞分化的
doi:10.1038/s41467-019-10318-6
明尼苏达大学医学院的一项新研究阐明了在骨骼肌形成之初，基因组的三维结构是如何被调控的。虽然基因组的DNA序列是一个线性的代码，就像一个很长的句子，但实际的DNA分子在三维空间中扭曲和折叠，其中一些序列彼此距离较远，但却在空间中物理上彼此接近。这些三维相互作用被认为可以使结合DNA的蛋白质调节离它们结合位置很远的基因的活动。
刚刚发表在《Nature Communications》杂志的一篇文章中，副教授Alessandro Magli博士、医学教授Rita Perlingeiro博士和他的同事们研究了其中一个DNA结合蛋白质Pax3的活性，这个蛋白质对骨骼肌的发展至关重要。他们发现在Pax3结合的DNA序列和Pax3调控的肌肉特异性基因之间形成了大的环状结构，这对肌肉的发育非常重要。
8.Cell metab: 科学家们通过构建工程化肝脏找到治疗肝病的新方法
doi:10.1016/j.cmet.2019.05.007
科学家成功地构建出生物工程化人类肝脏类器官，能够准确地模拟致命肝脏疾病的关键特征。这使他们能够发现潜在的疾病生物学机制，并开发相应的疗法。
在《Cell metabolism》杂志在线发表的研究结果中，辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员表示，他们的研究克服了解决肝脏疾病的分子奥秘和寻找迫切需要的新疗法的主要障碍。研究作者表示，它还可以通过个性化方法研究肝病中的炎症和纤维化，这些方法与个体患者的独特遗传学和生物学相匹配。
图片来源：Cincinnati Children's。
“尽管目前的人体器官系统可以在像小鼠这样的活体实验室生物体中重建器官结构，但它们无法捕捉到肝脏疾病中炎症和纤维化的复杂病症，”作者Takanori Takebe说道。
“我们利用源自健康人类供体和肝脏疾病的多能干细胞，开发了一种可重复生物工程复合多细胞人肝脏类器官的方法。这些类器官产生不同类型的肝细胞，如肝细胞，星状细胞和Kupffer样细胞，它们准确地在实验室中重现炎症，纤维化和肝病的其他特征。”
9.eLife：研究发现干细胞防御病毒感染的免疫学机制
doi:10.7554/eLife.44171
爱丁堡大学的研究人员研究了小鼠胚胎中的干细胞，以了解干细胞在成为特化细胞之前是如何产生对病毒的抵抗力的。这些研究人员发现了一种名为线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的蛋白质，它能在干细胞中开启这种免疫反应。
他们发现当MAVS蛋白被打开和关闭时，一种被称为mir -673的小分子具有调节作用。当miR-673在实验室的干细胞中被移除时，MAVS蛋白的产生被恢复，开启了抗病毒反应。
研究人员说，同样的机制也可能在人类身上发挥作用。这种抗病毒反应可能不存在于胚胎干细胞中，因为它可以破坏发育。
10.Mol Cell：干细胞是分化还是保持多能性？TDP-43和paraspeckle起关键作用
doi:10.1016/j.molcel.2019.03.041
诱导性多能干细胞（ips细胞）可以转变为体内的任何细胞或保持它们的原始形式。在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等研究机构的研究人员描述了细胞如何决定选择这两个方向中的哪一个。在他们的研究中，他们鉴定出一种蛋白和一种核糖核酸（RNA）在这个过程中起着非常重要的作用。他们的发现还允许更好地理解肌萎缩侧索硬化症（ALS），即一种影响运动神经元的进行性神经系统疾病。相关研究结果近期在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Cross-Regulation between TDP-43 and Paraspeckles Promotes Pluripotency-Differentiation Transition”。
图片来自Molecular Cell, 2019, doi:10.1016/j.molcel.2019.03.041。
论文第一作者、Drukker 团队成员Miha Modic博士说，“我们注意到称为paraspeckle（即旁斑）的细胞核区域（nuclear domain）不会在iPS细胞中发生，但在分化过程中很快就会形成，这与我们利用ips细胞产生的细胞类型无关。”Drukker和Modic猜测这种现象与干细胞分化成体细胞的能力有关。这些研究人员发现细胞核中的两个关键分子协调了paraspeckle的出现以及它们如何调节分化。
Drukker说，“在决定干细胞是否分化或保持多能性方面，有两个因子起着关键作用。我们鉴定出一种称为NEAT1的RNA和一种称为TDP-43的RNA结合蛋白。”NEAT1有两种形式。NEAT1的较短形式可被TDP-43稳定化，在这种情况下，paraspeckle不会形成。干细胞保持多能性，不会发生变化。相反，TDP-43的减少会产生NEAT1的较长形式，这时paraspeckle就会形成，ips细胞开始分化。Modic补充道，“这种控制系统可能是干细胞选择何时分化的一种通用机制。”
