▎药明康德/报导
半个多世纪前，年青的李文渝（Virginia Man-Yee Lee）孤身一人来到伦敦，前往英国皇家音乐学院主修钢琴扮演。好像那个年代许多身世于中产家庭的女人相同，她的人生路途早早被家人所规划：学成之后，她将凭仗才调赢得某位豪门令郎的喜爱，随后相夫教子，扮演好传统所赋予的人物。
李文渝教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
在异国，这名十多岁的亚洲女孩感到无比的怅惘。她清楚地知道，这不是她想要的人生。但除了遵从父母之命，还有什么其他挑选呢？她的心里没有答案。那时的李文渝不会想到，几十年后，她会成为全球神经退行性疾病范畴名副其实的前驱。她更不会想到，今天她会走过“科学打破奖” （Breakthrough Prize）的红毯，接过“生命科学打破奖”的奖杯。这是有着“科学界奥斯卡”之称的重磅奖项，奖金额约为诺贝尔奖的三倍，为全球科学奖项之最。
从钢琴扮演到生物化学
李文渝于1945年出生于重庆，这座山城的姓名也正是“渝”字的由来。她的父亲是一名生活在美国的华人，在二战期间自愿参加空军，回到我国抗击日本的侵犯。在一次战役中，他的座机被击落，自己也因而挂彩，却好像小说情节一般，由此结识了李文渝的母亲。两人婚后共育有三个子女，李文渝是家中的小女儿。
二战完毕之后，他们全家移居香港：父亲在香港与美国西海岸之间来回经商，母亲则在家照料孩子。10多岁那年，李文渝的大部分亲人都跟从父亲去了美国，只需她和一名哥哥留在香港的祖母家，以完结高中学业。“所以在我生长的过程中，身边没有多少能够学习的典范，也没有太多人管我和辅导我。” 在药明康德内容团队的专访中，李文渝教授说道：“学习是我仅有能做的作业。”
在母亲的安排下，高中结业后，李文渝前往英国学习钢琴扮演。脱离英国时，她却带着生物化学的硕士学位。提到这一令人惊奇的改变，李文渝教授向咱们袒露了挑选背面的考虑：“我不想学钢琴。在高中时我就很喜爱科学，所以就跑去伦敦的大学里学科学。一开始我选的是化学，但后来我觉得纯化学有点单调，最终改成了生物化学。”
李文渝教授与约翰·特罗扬沃斯基教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
“硕士结业之后，我觉得想要有满足的钱来养活自己，仍是要读一个博士。” 李文渝教授回想道。她先是在加州大学旧金山分校（UCSF）取得了生物化学的博士学位，又前往荷兰与波士顿承受更多练习。也正是在波士顿，她遇上了自己终身的伴侣——约翰·特罗扬沃斯基（John Trojanowski），他是一位优异的神经病理学家。
“约翰是那个真实鼓舞我去寻求科学作业的人，” 李文渝教授说道：“咱们那一代的女人，许多都不知道自己真实想做什么。我的老公告诉我，你有满足的天分和勇气，应该去测验科学路途。他给了我许多自傲，咱们之间也协作得十分愉快。”
但是命运并不想让她的科学生计一往无前。在从事科学作业的开始几年，李文渝教授走得有些磕磕绊绊。她先是在一家药企度过了并不愉快的两年韶光，又在参加宾夕法尼亚大学后，面临着科研资金短缺的危险。为了给自己“留条后路”，她特别在沃顿商学院补读了一个MBA的学位，以防“将来有一天赋闲”。
幻想中的赋闲并没有到来。相反，神经退行性疾病范畴的一颗新星正在冉冉升起。
仅有的女人得主
在宾夕法尼亚大学，李文渝教授与特罗扬沃斯基教授配偶将研讨方向定为神经退行性疾病。其时，阿尔茨海默病的社会担负正逐步呈现，招引了许多科学家的重视。“30多年前，咱们对神经退行性疾病背面的致病蛋白一窍不通。咱们不知道阿尔茨海默病的堆积里头有着β-淀粉样蛋白，不知道神经原纤维缠结里是tau蛋白，也不知路途易小体里有α-突触核蛋白，” 李文渝教授回想道：“但我和John的技术十分互补，所以咱们决议协作，看看能不能从不同的视点去做出奉献，找到疾病背面的致病分子。”
1991年，这支团队很快迎来了打破。在阿尔茨海默病患者大脑里，他们用一系列生化和免疫的办法，证明神经原纤维缠结里的特异性蛋白正是tau。这项研讨刊登在了顶尖学术期刊《科学》上，改写了人们对tau蛋白的认知。
这项研讨改写了人们对tau蛋白的认知（图片来历：参考资料[1]）
而这仅仅这支高产团队深入研讨神经退行性疾病的一个初步。2000年左右，他们将注意力移向了一种叫做额颞叶发呆（frontotemporal lobar degeneration，缩写FTLD）的疾病上。“其时咱们发现只需一半患者的神经原纤维缠结里有tau蛋白的积累，这个现象让咱们很惊奇。假如剩余一半患者的大脑病变里没有tau蛋白，那是什么导致了他们的疾病呢？” 李文渝教授问道。
通过数年的纯化与剖析，他们找到了一种叫做TDP-43的蛋白质。抗体结合试验证明，这种蛋白在患者的病灶处有着许多积累。随后，这支团队用基因改造的办法，开发了一种小鼠动物模型，使其表达骤变的TDP-43。果不其然，这些动物体现出了和人类患者相似的发呆症状。进一步的剖析则承认，无论是在骤变的小鼠仍是人类的患者中，TDP-43都失去了正常的细胞核定位，呈现在了细胞质中。这是一种RNA结合蛋白，参加了转录和翻译的调控，与常见的α-突触核蛋白或tau蛋白的功用天壤之别。这也是人类初次发现RNA结合蛋白在神经退行性疾病中的作用。
在tau蛋白与TDP-43蛋白外，李文渝教授与特罗扬沃斯基教授配偶也在α-突触核蛋白上做出了许多打破性的发现。“咱们把组成的α-突触核蛋白纤维打针入了野生型小鼠的大脑内，发现它们能够在细胞之间传达，并发作相似于路易小体的结构。这是咱们最重要的发现之一。” 李文渝教授评论道。这个试验尽管简练，却供给了有力的科学依据，让咱们能够承认“路易小体发作”与“多巴胺能神经元退化”之间的因果关系，是帕金森病范畴的重大打破。它在2012年相同登上了《科学》杂志。
2018年，这支团队又在《天然》杂志上发布了另一个重磅发现：在帕金森病和多体系萎缩（multiple system atrophy）中，患者的脑区里尽管都有许多α-突触核蛋白积累，两者的结构与性质却截然不同。“咱们发现相同是α-突触核蛋白，其不同的变异体（strain）或许由于翻译后润饰的不同会发作不同的折叠构象，导致不同的疾病形状，” 李文渝教授解释道：“所以不同的神经退行性疾病，也有或许是致病蛋白的不同变异体所导致的，这改变了咱们曩昔的简略认知。”
李文渝教授是本年“生命科学打破奖”5名得主中仅有一名女人（图片来历：“科学打破奖”官方网站）
曩昔10多年来在神经退行性疾病范畴的一系列重量级发现和打破，招引了2017年“科学打破奖”得主Huda Zoghbi教授的重视。在她的引荐下，李文渝教授摘得了“生命科学打破奖”的桂冠，获奖评语是“发现了额颞叶发呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中TDP-43蛋白的集合，并提醒帕金森病和多体系萎缩中，不同类型细胞内α-突触核蛋白具有不同方式” 。值得一提的是，在本年获奖的5位超卓生物学家里，李文渝教授是仅有的女人。
未来在哪里？
从tau蛋白，到TDP-43蛋白，再到α-突触核蛋白，“许多人或许会惊奇，我为什么要研讨那么多不同的蛋白，为什么要一起研讨那么多不同的神经退行性疾病。”在李文渝教授看来，这是由于它们有一起的致病机理——无论是阿尔茨海默病、帕金森病、仍是额颞叶发呆，都存在许多致病蛋白的积累。
正是由于有着研讨多种疾病、多种致病蛋白的丰厚经历，李文渝教授对这些疾病的杂乱性有着深入的知道。聊到最近一些阿尔茨海默病医治中的开展，她表明“靶向β-淀粉样蛋白的做法的确有必定科学根底，看起来有其合理性。”这是由于咱们发现这些蛋白很早就会在患者的大脑里积累，远早于症状呈现的时刻。“他们或许在60多岁呈现发呆症状，但在40多岁时，大脑里就有β-淀粉样蛋白的堆积了。所以人们很天然会想到，假如能削减β-淀粉样蛋白的发作，就能够缓解后续的症状。”
医治阿尔茨海默病等神经退行性疾病，要害或许是“组合疗法”和“生物标志物”（图片来历：[Public domain]）
李文渝教授以为这个理论看起来很直接，但或许把作业想得太简略了。“假如这些药物真的能取得成功，那我会感到很快乐，” 李文渝教授说道：“但在我看来，这些神经退行性疾病背面的机理应该愈加杂乱。当然，在小鼠试验里，咱们取得了很好的医治作用，但人类是一种彻底不同的生物，很难幻想相同简略的医治就能取得成功。假如靶向β-淀粉样蛋白的疗法没有作用，咱们也应该去看看大脑里的其他致病蛋白。”
而神经退行性疾病的未来，或许归于两个要害词：组合疗法与生物标志物。组合疗法指一起靶向不同的致病蛋白，比如在医治阿尔茨海默病时，需求一起针对tau蛋白和β-淀粉样蛋白等不同靶点。“这些都是现在简单想到的靶点，但咱们还需求其它新的靶点，这会取得十分不相同的效果。”
而生物标志物的寻觅则或许更为重要。关于许多神经退行性疾病来说，一大难点在于寻觅到患者。假如能用成像的办法，或是血清检测的手法找到疾病的生物标志物，对整个范畴会有很大的协助。“这不但能让咱们做出清楚的临床确诊，还能够知道医治是不是起了作用，” 李文渝教授说道：“但在生化上，这样的生物标志物十分难研讨。所以这一块需求一切人的参加和协作。”
在根底研讨方面，李文渝教授与我国科学技术大学的申勇教授课题组，以及香港科技大学的叶玉如（Nancy Ip）教授课题组有着协作。而在临床疗法的开发上，一家名为AC Immune的医药公司也已与其达到协作协议，开发针对TDP-43的抗体与小分子药物，缓解FTLD患者的病况。“咱们研讨了许多90岁以上的老年人，TDP-43在他们的大脑里有许多积累。在海马区中，这个趋势尤为显着。” 李文渝教授弥补道。
AC Immune公司正在开发针对TDP-43的药物（图片来历：AC Immune官方网站）
而在科研院所与医药公司之外，李文渝教授指的“一切人”还包含患者及其家族。“在美国，许多患者家庭期望得到真实的确诊，因而赞同做大脑解剖研讨，承认病因，这给科学家的作业带来了名贵的资源。出于传统文化的原因，曩昔我国患者不大习气对大脑进行解剖。但随着年青一代思维的逐步敞开，这一现象有望在未来得到改进。这也将给大脑研讨带来打破，让我国成为一个脑科学研讨的大国。”
固然，神经退行性疾病极为杂乱，很难猜测未来会发作些什么，但“假如咱们都能齐心协力，就有时机推动这个范畴的开展”。在李文渝教授看来，假如一家公司的研讨方向遭受波折，其他公司能够挑选不同的途径，从其他视点进行探究。“假如说在探究的路途上，何时能取得效果，我信任答案会是‘现在’，由于现在的疾病模型要比曩昔超卓许多，” 李文渝教授说道：“我等待更多医药公司能进入这个范畴，发动临床试验，并在5-10年里观察到一些活跃的效果。”
跋文
现年74岁的李文渝教授是宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研讨中心的主任，她的老公特罗扬沃斯基教授则是联合主任，两人每天都还奋战在科研的第一线，不时由于科学上的观念不合进行好心而剧烈的讨论。熟识他们的朋友，往往为其旺盛的科学热心所信服。
现在，这对配偶正将他们的科学热心传递给未来的学者。“咱们的试验室里有许多年青人，最年青的还仅仅高中生。我的主意是让他们尽早触摸科学，让他们看看是不是感兴趣，是否考虑把科学作为作业。假如他们不喜爱科学，那也没有问题，由于没有人会对一切作业都感兴趣。但我至少让他们有时机触摸一下这个环境。”在年青时短少挑选的李文渝教授，想要让年青人少走一些弯路。
李文渝教授与约翰·特罗扬沃斯基教授掌握了宾夕法尼亚大学的神经退行性疾病研讨中心（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
关于年青的女人科学家，李文渝教授也鼓舞她们勇敢地进入科学范畴：“在你作业生计的某一阶段，有或许是刚刚取得第一份作业的时分，会有生养孩子的压力，这会带来许多困难。但只需过了这个阶段，当孩子长大后，仍然能够有30-40年的韶光来做出很好的科研。科学发现的高兴无以伦比，并且还能协助到他人。这真的很风趣，也会给你带来很大的成就感。”
参考资料：
[1] VM Lee et al., (1991), A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau, Science, DOI: 10.1126/science.1899488
[2] Mark S Forman et al., (2007), TDP-43: A Novel Neurodegenerative Proteinopathy, Curr Opin Neurobiol, DOI: 10.1016/j.conb.2007.08.005
[3] Kelvin C. Luk et al., (2012), Pathological α-Synuclein Transmission Initiates Parkinson-like Neurodegeneration in Non-transgenic Mice, Science, DOI: 10.1126/science.1227157
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