“意外”结缘褐藻胶
如果说亚历山大·弗莱明发现青霉素，玛丽·居里发现镭都有必定的偶尔性，那么管华诗走上研制海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”，便是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。用他自己的话说，这是一个“自可是然的科学发现进程”。
1969年，为了应对我国的“碘危机”，刚从山东海洋学院（我国海洋大学前身）结业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发作业。可是跟着制碘技能的构成，一个新问题又呈现了：每提取1吨碘会发生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，这些副产品由于数量巨大而无法消化，限制了海藻提碘工业的展开。管华诗及时捕捉到这一信息，于1972年向国家石油化工部成功请求了“褐藻胶、甘露醇再利用”研讨课题，此课题中有两项作用取得1978年科技大会奖并成功工业化。1982年，管华诗带领课题组以褐藻胶为根底质料，又成功研制了降糖素和胃肠两层造影硫酸钡制剂。
在做硫酸钡制剂工艺实验的进程中，为了下降制剂的粘稠度，他测验添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂，随后粘结现象瞬间消失。这个偶尔的发现极大地触动了管华诗，能处理硫酸钡的粘结现象，是否也能够处理心脑血管疾病中的血液粘稠问题？能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药？意外的发现和想象使管华诗兴奋不已，他从此就以海洋药物为研讨方向进入了学术界，开端了海洋药物的研讨。
1985年8月，管华诗团队研制的PSS（藻酸双酯钠）通过了山东省科委和卫生厅安排的专家判定，并作为省要点科技推广项目敏捷投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。
甘糖酯的根底质料是昆布提取物——褐藻胶，是一种直链嵌段化合物。为了对褐藻胶进行了体系深化研讨，管华诗团队于上世纪80年代既将其嵌段别离提取，别离得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古罗糖醛酸（G段）两大片段寡糖。为研讨便利，管华诗团队将M段替代号为“1”，G段替代号为“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品，别离命名为“871”和“872”。后经深度开发，“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。
上世纪80年代中后期，世界上对阿尔茨海默病的病理学研讨，连续取得里程碑式的作用，得到了学界的分外的注重，如1984年β-淀粉样蛋白和1986年Tau蛋白这两个病理机制的发现，将该研讨引向高潮，一同也将管华诗院士团队的研讨方向和爱好引进这个范畴。根据团队多年来在海洋糖类药物研讨方面的根底以及对褐藻寡糖的结构特色及活性研讨的启示，并根据很多文献报导、科技信息和一系列化学、生物学挑选实验效果，1997年管华诗团队从褐藻寡糖傍边挑选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971展开体系的成药性研讨。“971”称号来历，复原和反映了“971”发现进程。
管华诗在新药甘糖酯作用判定会上
“糖”研讨作用的启迪
众所周知，糖与蛋白质、核酸一同并称为生命三大物质。前期人们对糖的知道只限于它能够做为动力供给物质，以及细胞与安排的结构支撑物质。20世纪中叶，跟着糖及其复合物的别离纯化和结构剖析技能的前进，糖的结构杂乱性及其生物活性多样性引起人们极大的留意。后经多学科几十年的科学探究，对糖的作用和重要性有了簇新的知道，对糖的新知道中心是：糖类化合物是一种活性广泛的物质，不同结构的糖类分子具有不同的生物学功用，是生命体内重要的信息物质，它简直参加了生命的全进程。
很多的糖化学、糖生物学、糖工程学等等相关报导，很多的相关研讨作用，启发着管华诗研讨团队的“971”研制作业。早在20世纪60年代，世界上就曾掀起“向海要药”的热潮。可是，由于海洋生物采样困难，别离和生物实验工序冗杂，导致许多研讨作业停滞不前，有人乃至提出了“海洋药物是神话仍是实际”的疑问。发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研制“971”，这仅仅一个开端，更为艰苦卓绝的作业等着管华诗和他的团队去应战。
通过重复的理性药物规划、凭借特定润饰手法，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，对其展开了药效学、药理学和安全性等成药性研讨。
管华诗回想时，用“精雕细镂”来描述这一进程。一旦有一项方针显现不符合规范要求，“971”的研制就前功尽弃。管华诗说，绵长的研讨进程其实是对“初心”的查验，全部药物研制都是为了促进人类健康，一旦药物广泛使用于人体，那时再发现问题，将形成难以拯救的效果和丢失。终究，“971”通过了成药性点评，确认了其成药价值，为进入临床打下了扎实的技能根底。
在研讨进程中，值得提出的是，我国医学科学院药物研讨所研讨员左萍萍，在管华诗团队的托付下，初次用“971”施治东莨菪碱所造成的的大鼠发呆，效果显现阳性，且无毒副作用。2001年，在国内请求了第一个化合物创造专利“褐藻胶寡糖作为制备防备因东莨菪碱所造成的发呆药物的使用”；在今后几年中，又请求了近10项国内专利并连续授权，并请求了世界PCT专利。至此，“971”已获包含我国在内的20余个国家或区域的专利授权。2006年，经国家食品药品监督管理局同意，“971”顺畅取得药物临床实验批件。
阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物愈加深化的考虑。“人类的健康源于人的整体性，人体自身便是一个极端杂乱的有机体系，越是多病因、疑问、杂乱的病，越需求杂乱的‘兵器’来抵挡它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和我国的中药原理有殊途同归之处。”2010年 ，管华诗院士领衔完结的项目“海洋特征寡糖的制备技能（糖库构建）与使用开发”，取得2009年度国家技能创造一等奖。
管华诗院士与科研团队在实验室
全球寻觅最佳“合伙人”
化合物创造专利的成功请求，并不代表终究成功。以上市新药为方针，“971”还有很长的路要走，长时间的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。走出实验室，直接面临阿尔茨海默症患者的“971”能否到达预期的作用呢？
此刻，由于科研资金所限，这一研讨项目开端在全球范围内寻求“合伙人”。2009年，美国Sinova公司以8,100万美元（合同额）取得了“971”全球施行答应挑选权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占答应施行，并与我国科学院上海药物所签定《技能开发合同》，一起推动“971”的临床研讨。进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺畅进行。2011年发动施行二期临床，2014年发动施行三期临床研讨。其间，2013年，我国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签定《备忘录》，清晰了各方在971化合物的临床实验和新药注册进程中的权利义务。
“泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深。”想要成功研制医治阿尔茨海默症的新药，绝非易事，只要与多家单位协同攻关，方能“成其大”。为了“971”的成功，咱们凝心聚力研讨问题，攻关要害技能。
管华诗介绍说，新药创制是一个杂乱而绵长的体系工程。“971”作为我国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力协作、协同立异的效果，是“高校-科研院所-企业”协同攻关、协作共赢的模范。其间，我国海洋大学是“971”的原始立异发现并将其面向临床研讨的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研讨开发方面均发挥了各自优势、作出了突出奉献。这关于构建完善我国原创性新药创制作业从发现、研制到未来上市的协同立异机制，具有较强的演示含义。
在新药创制的进程中，管华诗不只发现了海洋多糖的奇特特性，还培养出许多优异的药学科技作业者。“挑选糖进行研讨，是你们不同于别人展开的重要途径，由于糖是生物医药范畴一个熟睡的狮子，需求咱们去唤醒。”管华诗这样告知学生。在我国海洋大学医药学院的实验室中，现在还有许多科研作业者斗争在一线，持续从褐藻胶等海洋多糖中探究更多新药。
打造我国“蓝色药库”
自2005年9月，管华诗团队就构建了海洋糖库。它主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为根底质料，现在已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。这些寡糖化合物中，有70%是世界范围内的初次发现，我国科学家为世界海洋糖类物质的探究，做出了我国的奉献。
强壮的海洋糖工程药物研制技能体系是科学家们构建海洋糖库的法宝。这一体系处理了海洋多糖降解、寡糖别离、结构剖析等研讨中的一些要害技能问题。糖库的构建为现代海洋糖类药物的挑选、发现、研制及相关根底研讨供给了物质根底和信息材料，尤其为抗肿瘤、病毒感染、心脑血管疾病、神经退行性疾病等生物学方面的研讨供给支撑，为海洋糖工程立异药物的开发奠定了药学根底。
2016年，管华诗倡议建议我国“蓝色药库”开发方案，即在全球近80年海洋药物研制经历与作用根底上，以海洋生物医药工业兴起为方针，以创制海洋新药为导向，会聚世界一流的海洋药物研制部队，旨在对海洋药用生物资源进行体系、全面、有序开发。
“咱们应该要害技能，但更需求的是将这些技能工业化的条件”，深化参加了海洋糖类物质科研作用工业化的管华诗说。他感到我国的海洋药物呈现频率依然太慢，生物研讨与化学研讨展开不匹配，影响着临床的进展，某些特定的程度上延缓了药物赶快服务于人类的速度。
2019年5月，由管华诗带领的青岛海洋生物医药研讨院与制药企业协作，成立了专心于“蓝色药库”开发利用的新式产学研协作渠道。他激动地对记者地说：“我本年正好 80 岁，早该退休了。可是在我国‘蓝色药库’的建造上，我是‘退而不休’的。咱们在青岛渐渐的开端了‘蓝色药库’集合开发形式，完成了产学研一个簇新的协作形式。它不是一个项目，也不是一年两年，而是长时间的一个协作的形式，方针是完成‘蓝色药库’的有序开发！”
建造“蓝色药库”是我国海洋强国战略的一部分，作为在一向斗争在这个战线上的科研作业者，管华诗深感责任重大。半个世纪以来，他在众多海洋中孜孜以求，不断地丰厚着我国的“蓝色药库”。
来历：我国海洋报
记者：王晶
通讯员：陈鷟 曾洁
