▎药明康德/报道
日前，华领医药具有全球首创机制的糖尿病新药dorzagliatin达到3期主要临床终点的新闻刷爆了大家的朋友圈，也赢得了海内外许多资深人士的关注。ARCH Ventures创始人Robert Nelson先生在新闻稿中高调地表示，“这对华领医药、中国临床研究者都是一个重大的里程碑，更是对全球倍遭糖尿病苦难折磨的社会群体的一个重大里程碑”。恰逢今天是世界糖尿病日，在这篇文章里，药明康德内容团队将为您特别梳理，在糖尿病的“甜蜜”负担下，人类树起的座座丰碑。
罕见的不治之症
糖尿病是影响人们健康的慢性代谢类疾病，在中国每7-8人中就有一位糖尿病患者，有人甚至开玩笑它是发病率仅次于流行病感冒的疾病。然而，这并非危言耸听，据世界卫生组织统计，糖尿病会引发一百多种的并发症，算上发病率和致死率，糖尿病是当之无愧的疾病之王。
从历史上看，对糖尿病的记载由来已久——在古埃及的医学记录中，就有对糖尿病“多饮多尿”等症状的描述；古印度人学会了用蚂蚁验尿的方法，评估尿液中是否含糖，以此来确诊患病；中国唐代也开创性地提出了控制饮食和运动等手段，对糖尿病进行管理。其中，古希腊医生阿莱泰乌斯（Aretaeus）对糖尿病的认识显然更为具体。他在其所著的《医书》中这样写道：“这是一种可怕的痛苦疾病，患者难以抑制的口渴、大量饮水和排尿，病人受恶心、烦躁和干渴的折磨，并会在短时间内死去。”虽然以上种种发现都与近现代的科学研究不谋而合，但在很长一段时间内，糖尿病并不为人们所重视。由于病例较少，西方医学先驱盖伦甚至一度视其为罕见病。
古希腊医生阿莱泰乌斯（图片来自：Public domain）
到了16世纪，英国医生马修·多布森（Matthew Dobson）首次通过实验证明，糖尿病患者的尿液里，葡萄糖含量明显高于正常人。同时马修医生还进一步阐明了1型和2型糖尿病之间的区别，指出“糖尿病对一些人可能是致命的，但对另一些人可能是慢性的。”此后，基于“多尿”和“糖尿”的特征，糖尿病正式得名。
遗憾的是，在得名之后的很长一段时间里，科学家在寻找糖尿病的罪魁祸首和治疗方法上都毫无头绪。大多数时候，医生们只能眼见着患者大吃大喝，却日渐消瘦，最终不治而亡。直到1889年，两位德国科学家偶然在一次实验中，有了至关重要的发现。
“隐居”器官的大作用
实验的初衷本是为了研究动物的消化系统。两位科学家发现，在动物的胃与小肠之间存在一个看似多余的器官——胰腺，长久以来人们都不知道它的作用，他们猜测：既然胰腺有导管与小肠连通，那它很可能与消化功能有些关系。于是他们摘除了几条狗身上的胰腺，希望以此来观察胰腺在消化系统中的作用。
有趣的事情发生了。这些被摘除了胰腺的狗很快出现了频繁排泄的情况，并且它们的排泄物引来了大量的苍蝇和蚂蚁。如此典型的意外现象，一下子就让两位科学家联想到了糖尿病！为此他们迅速调整研究方向，转而关注胰腺摘除与尿液含糖量的问题。最终他们在1889年底联名发表的论文中提出了改变历史的发现：糖尿病与胰腺密切相关。至此，摸索了近三千年的人们，终于找到了解码糖尿病的正确方向——胰腺。
1901年，科学家将糖尿病的研究范围从胰腺进一步缩小。通过显微镜下的观察他们发现，与正常人相比糖尿病患者胰腺中的胰岛细胞出现了明显的变化。人们猜测胰岛中可能存在一种至关重要的物质，影响着葡萄糖的吸收与转化，早期参与研究的科学家将它命名为胰岛素。
胰腺组织（图片来自：Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014";. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)]）
战火下的遗憾与荣光
20世纪初，全球科学家都参与到了对胰岛素的探索竞赛中。他们从磨碎的动物胰腺中分离提取物，并证明了它有时的确能降低血糖。就在科学家几近揭露真相的时候，战争爆发让大多数的研究都陷入了停滞。与此同时，大洋彼岸的加拿大青年医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在一份病例的启发下开始了伟大的尝试。
在班廷之前，科学家们已经发现胰岛素难以提取，背后的原因主要是胰腺中的胰蛋白酶降解了胰岛素。有趣的是，班廷读到的一份病例报告说，一位患者的胰脏导管因为结石堵塞，分泌消化酶的消化腺出现了萎缩，但胰岛细胞依然存活良好。结合这个发现，班廷提出模仿结石阻塞的情况，等消化腺萎缩之后，再提取胰岛素的设想。
班廷只有很小的一间实验室，十条狗和一位助理是他的全部资源。通过手术，班廷结扎了健康狗体内的胰脏导管，模拟结石阻塞的情况。随后，他们从这条狗的身上提取胰岛素，注射给患有糖尿病的狗，并观察其血糖变化。虽然在研究的过程中，大多数实验动物都因为术后感染而死去，但在一次成功的实验里，一条原本患有糖尿病的狗，在接受了胰岛提取物的注射后，血糖很快恢复了正常！仅仅一个小时，原本连头都抬不起的它，就可以站起来了！
班廷、他的助手和糖尿病小狗（图片来自：Credit, F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto）
实验的成功让班廷和助理为之振奋。紧接着，他们又提纯获得了牛胰岛素，并同样在试验中获得了成功。令人敬佩的是，为了检验牛胰岛素的安全性，班廷和助理在自己身上完成了最早的人体试验。而班廷一位患上糖尿病的同学，在生命垂危之际，也因为牛胰岛素而转危为安，使牛胰岛素的有效性也得到了应证。
班廷的发现让人类首次有了与糖尿病抗衡的武器，之后为了解决量产、杂质和商业化等问题，班廷的团队与美国的礼来（Eli Lilly）公司合作，进行大规模生产和销售。不到两年的时间，胰岛素就已遍及世界，取得了空前成效。在最早一批因胰岛素而受益的患者中，有一位名叫伊丽莎白·休斯（Elizabeth Hughes）的女孩。她一生中接受了42000次胰岛素的注射，并健康活到了73岁。这是在胰岛素疗法问世之前，人们所不敢想象的成就。1923年，为了奖励班廷的发现，诺贝尔基金会将代表最高荣誉的诺贝尔奖授予了他与合作者。
自1923年班廷获奖以来，有10位糖尿病和葡萄糖代谢研究领域的科学家获得诺贝尔奖（图片来自：参考资料[2]）
胰岛素的发现很大程度上改善了糖尿病患者的生存状态，此后一个世纪，科学家都在为研发生产更纯、更好的胰岛素而努力。值得一提的是，中国科学家也在其中做出了巨大的贡献，1965年在中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学化学系的通力合作下，中国成功合成了牛胰岛素，这也是世界上首次在体外人工合成具有完整结构的功能性蛋白质。
1965年人工合成牛胰岛素结晶成功（图片来自：参考资料[9])
从山羊豆到金标准
胰岛素疗法的问世堪称是里程碑的突破，但它也不是万能的。在上文中我们已经提到，糖尿病主要分成1型和2型两种。其中1型糖尿病是由于患者体内免疫细胞错误攻击合成胰岛素的β细胞，致使β细胞大量死亡，扰乱了胰岛素的分泌。在接受胰岛素治疗后，1型糖尿病患者的病情大多能受到控制。但对2型糖尿病患者来说，胰岛素的帮助却很有限 。
于是科学家们又从其他地方寻找线索，而具有降糖活性的化合物“二甲双胍”引起了他们的注意。它提取自一种名为山羊豆的牧草中，这种牧草对牲畜具有很强的毒性，甚至能够致死，因此曾被列入美国《联邦有害杂草名单》。但事物总是有它的两面性，科学家们通过实验发现山羊豆中的胍类物质具有降血糖功效。
琴·斯特内教授与二甲双胍（图片来自：参考资料[6]）
1922年二甲双胍诞生，可当时正值胰岛素风靡全球，这使得二甲双胍在发现之初并不为人所重视。三十多年后，为了给2型糖尿病患者提供更有效的治疗方案，法国糖尿病学家琴·斯特内（Jean Sterne）才想到了二甲双胍。1957年斯特内教授通过临床试验证实了二甲双胍的降血糖功效，同年二甲双胍开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于治疗2型糖尿病，此后二甲双胍逐渐打开市场，成为了2型糖尿病治疗金标准。
多样化的药物选择
二甲双胍的起效使得科学家们打开了思路，他们关注起更多2型糖尿病药物的研发。他们发现，如果说1型糖尿病的症结就是胰岛素，那2型糖尿病的问题显然更为复杂。β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织对胰岛素抵抗，是2型糖尿病发病的两个主要环节。于是，胰岛素增敏剂和促进胰岛素分泌类药物被开发出来，用于解决这两大问题。
部分中国已上市的2型糖尿病治疗药物及作用机制（药明康德内容团队制图）
其中，人胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）、二肽基肽酶-4抑制剂（DDP-4抑制剂）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2抑制剂）是近年来最为典型的三类治疗药物，它们的出现为糖尿病患者提供了更多的选择。
GLP-1是一种肠泌素，通过促进进食后胰岛素分泌 ，抑制胰高血糖素分泌，加快葡萄糖代谢。DDP-4能够特异性分解GLP-1分子，DDP-4抑制剂通过对DDP-4的抑制，间接促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，而且由于这种作用是血糖依赖性的，因此患者不会发生低血糖的情况。SGLT-2抑制剂与前两者的治疗途径略有不同，它通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。
而本文开头提到的dorzagliatin，则是又一种创新的思路。这款药物有望通过恢复患者的葡萄糖稳态，来控制与糖尿病有关的渐进性退变性疾病的发展。我们期待这款新药能最终顺利上市，造福全球备受糖尿病苦难折磨的社会群体。
新的地平线
随着新兴技术的不断涌现，我们也看到了全新治疗模式诞生的雏形。譬如最近，一家名为Semma Therapeutics的公司计划利用干细胞技术，在体外培育健康的胰岛β细胞，再进行移植实现治疗1型糖尿病的目的。2019年6月发表在国际干细胞研究学会（ISSCR）的最新的研究表明，这个创新的想法已经实现了临床前概念验证。
由于在再生治疗领域的贡献，Semma Therapeutics创始人道格拉斯·米尔顿教授于2007年和2009年两次被时代周刊评为全球100位最具影响力人物。他的一对儿女也是糖尿病患者（图片来自：HHMI官网）
无独有偶，在癌症治疗中大显神威的免疫疗法也在糖尿病领域初现光芒。一项重磅研究表明，一款叫做teplizumab（PRV-031）的在研CD3单克隆抗体能通过靶向T细胞，保护胰岛β细胞不受错误攻击，以此进行预防性的免疫治疗。一些数据表明，在这款疗法的作用下，1型糖尿病的发病时间能够被延迟2年甚至更久，在此之前我们还没有一点预防糖尿病的方法。今年9月，这款药物也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
Teplizumab的潜在工作机理（图片来自：参考资料[5]）
如今，在科学家们的不断突破创新下，糖尿病已经从致命的急症，变成了可以管控的慢性疾病，但它仍是盘踞在我们头上的“悬顶之剑”。据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计，全球糖尿病的患病人群已经达到4.63亿人 ，预计在2045年将达到7亿人。如果不加以合理干预，将给全球带来严重的社会负担，也让更多人成为糖尿病的受害者，极大影响生活质量。面对未来，我们衷心期待更多更新糖尿病疗法能够问世，对患者进行有效治疗，甚至是预防，早日消除糖尿病对人类健康的威胁。
国际糖尿病联盟认为糖尿病已成为一个全球问题（图片来自：IDF）
题图来源：Pixabay
参考资料：
[1] Diabetes: Past treatments, new discoveries. Retrieved November 12, 2019 from https:///articles/317484.php
[2] The Past 200 Years in Diabetes. Retrieved November 12, 2019 from https:///ada%E9%87%8D%E7%A3%85%EF%BC%9A%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%96%97%E6%B3%95%E8%A6%81%E6%9D%A5%E4%BA%86%EF%BC%9F%E9%A6%96%E6%AC%A1%E8%AF%81%E6%98%8E%E8%83%BD%E9%A2%84%E9%98%B21/
[5]预防1型糖尿病 创新抗体疗法获突破性疗法认定 Retrieved November 12, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69574.html
[6] 付炎, 王于方, 吴一兵, et al. 天然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J]. 中草药, 2017(22):6-15.
[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中华糖尿病杂志(1):4-67.
[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病胰岛素治疗指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2016, 8(10):591-597.
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