本文作者：Klaith
在米拉（Mila）3 岁那年，父母突然发现她的右脚不能外旋了。这个家庭因为孩子的降生平添许多生气与幸福，未料到噩梦才刚刚开始。
接下来的几年，米拉的病情迅速出现恶化。这个原本喜欢说话、奔跑的孩子，逐渐变得说不出完整句子、行走不断跌倒。
6 岁那年，米拉甚至连世界都看不见了，还频繁发作癫痫。她被诊断为贝敦氏症（Batten disease）。
贝敦氏症是一种罕见的神经系统发育疾病，临床表现为失明、癫痫、认知功能减退，尚无有效治疗手段，患者婴幼儿起病通常活不过 12 周岁。这也是一种常染色体隐性遗传疾病，基因突变导致细胞溶酶体（lysosome）功能障碍，引起脂质聚集、沉积，损伤神经细胞。
医生检测了米拉的基因，只在一条染色体上找到已知的贝敦氏症突变。家族成员经过全基因测序，最终发现另一条染色体上「失踪」的致病突变——我们过去从未观察到类似的突变形式。
这在某种程度上预示着，世界上没有一点一种现成的药物或疗法能治好米拉的病，她得了一种罕见的「绝症」。
世界上第一款为患者量身定制的药，只为治疗一个人
没有药，我们大家可以自己做吗？
米拉的家人决定试一试，他们找到了波士顿儿童医院的研究人员。
要研究出治疗米拉的药，必须先弄清楚，米拉「失踪」的基因突变在疾病的发展中发挥了什么样作用？医生的进一步研究解答了这个疑问。
我们在高中生物学过，人类基因使用 DNA 序列储存生物遗传信息，经过转录（transcription）、翻译（translation）在体内生产各种蛋白质。
在这样的一个过程中，有一个步骤叫「剪接」（splicing），也就是DNA 作为模板复制生成的信使核糖核酸前体（pre-mRNA）序列里同时包括外显子（exon）和内含子（intron），剪接时剔除内含子，将外显子连缀起来形成成熟的 mRNA。
基因表达过程（图虫创意）
米拉的「失踪」突变过早终止了对应基因的剪接，进而影响了蛋白质产物的生物功能。
如果平时留心医药圈消息的话，很多人可能会记得，上半年中国批准上市了一种治疗脊肌萎缩症（SMA）的药品，诺西那生（nusinersen）。
诺西那生属于反义寡核苷酸（ASO）类药物，它的本质是一小段核苷酸链，能够最终靠结合特定的 mRNA 目标位点，沉默特定的基因。
诺西那生机制示意图（spinraza-hcp.com）
SMA 患者因为存在运动神经元存活 1 基因（SMN）突变，生成的 SMN 蛋白不足；而 SMN2 基因转录时，部分外显子（上图橙色 7 号方块）会被剪除，产生的 SMN 蛋白也有缺陷。
诺西那生通过与 SMN2 基因的 pre-mRNA 特定位点结合（上图橙色 7 号方块右侧），确保 mRNA 中外显子完整表达，从而恢复正常的 SMN 蛋白生产，达到疾病治疗效果。
诺西那生给了米拉的医生灵感：既然诺西那生能够调节基因剪接，那么能不能为米拉设计药物，纠正她的基因剪接错误呢？
波士顿儿童医院的研究人员筛选出一段核苷酸序列，患者细胞的体外试验结果表明，它不但可以提高正常剪接的发生率，还可以恢复目标基因蛋白质的功能——也就是说，它有潜力治疗米拉的疾病。
这一崭新的药物专为米拉量身定制，便也用米拉的名字命名为「Milasen」。
充满幸运与巧合的研发过程
和其他药物一样，Milasen 真正应用于人体前有必要进行安全性动物试验，结果显示未发现显著风险。
然而，因为 Milasen 的目标治疗患者只有米拉一个人，研究人员就没办法进一步进行 I 期或 II 期临床试验，探索不同药物剂量的疗效和安全性，只能参考诺西那生给药。
开始治疗一年后，米拉没有经历严重的不良反应，部分用于判断病情严重程度的临床量表出现改善：用药前，米拉每天癫痫发作 15～30 次，每次持续 1～2 分钟；用药后，米拉每天癫痫发作减少为 0～20 次，每次持续不到 1 分钟。
这在某种程度上预示着，米拉的疾病进展放缓，Milasen 似乎起效了。但考虑到米拉已经患病多年，而损伤的神经细胞积重难返，她的未来仍然是个未知数。
尽管如此，米拉依然是无比幸运的。
她最开始发现的那条染色体基因突变此前从来就没记载，但全基因组测序（WGS）还是成功找到了它；随后，基因突变造成的一系列后果经历不易后得以探明；接下来，现有的技术手段理论上可以干预，又确实找到了可能有效的化学分子，给药之后至少看上去安全又有效……
波澜不惊的叙事背后，处处都蕴藏巧合。任何环节出点岔子，Milasen 都难以诞生。
如果说「个体化治疗（personalized treatment）」的终极理想是根据每一位患者的详细情况定制药物，Milasen 的出现终于令理想照进了现实。
米拉和她的妈妈（右）
图源：Mila's Miracle Foundation
只有一个患者，怎么判断药物的疗效与安全性？
近年来，医学界涌现出一批新技术，大大拓宽了传统的治疗格局。
如细胞治疗（如 CAR-T）、反义治疗（如诺西那生）和基因治疗（如 Zolgensma），单从原理看，它们都有机会按照患者的实际病情生产专门的干预细胞、寡核苷酸序列、腺相关病毒载体。
与我们熟悉的化学、生物药品相比，这些新技术更像是提供按需治疗服务的平台，而非单一的治疗产品。
然而这些新技术初来乍到，我们一来尚未熟练掌握，二来缺乏长期、大范围的应用经验，许多疾病机制又知之甚少，远未到达随心应用的地步。
法规监管也是一道阻碍。
上述新兴技术均有产品上市，监管完全依照传统药物进行。ICH 为代表的现代药物监管体系以单个药物或单个复方药物为单位评估疗效、安全性，并不适用于按需定制的技术平台。而目前通行的疗效、安全性观察方法，同样需要相应的革新。
Milasen 从实验室发现到患者开始接受治疗，全过程时间不足一年，远远短于正常的药物研发流程。
虽然药物研发过程全程接受美国 FDA 监管，但 Milasen 依然面对临床前安全性试验有所简化，临床应用剂量、给药方案难以确定、连疗效判断都困难重重等问题。
毕竟，单一个体用药后出现的病情变化，很难说清楚到底是药物作用，还是疾病本身波动。
也就是说，现有的药物评价、监管体系已经不再适用于 Milasen 式的个体化药物。这在某种程度上预示着，监管机构需要结合新技术特点，尽快重新思考、构建。
除了个体化治疗药物的个性，技术平台的共性特征是监管可利用的一大优势，同一平台研发的不同药物，各自的零散数据可以合并分析、相互比较，都有助于加深我们对技术和药物获益、风险的了解。
筹款 2100 万，不是人人都有这样的实力
另一个值得关注的问题则是所谓的「社会公平性」。
Milasen 由米拉奇迹基金会（Mila's miracle foundation）赞助研发，这一非盈利性机构由米拉的母亲发起，募资超过 300 万美元（约合人民币 2100 万元）。尽管米拉的家人及研发机构没有透露实际研发费用，但估计和前期筹款金额相相差无几。
目前，所有已上市的新兴技术药品均售价不菲，尽管适用人群相对有限，依然足以引发各国对医疗负担高企的担忧。
要知道，即使一个国家只有 1000 名患者的病情允许接受个体化药物治疗，由此产生的社会经济负担，也将是天文数字。
那么，在有限的资源条件下，什么样的人应该得到治疗？又应该有谁来承担稳定资金支出，用来支持有需要的患者使用个体化药物？这样本该给绝望带来光亮的治疗方案会不会变成「富人的特权」？
图虫创意
这样一些问题显然超出了个别基金会、社群的能力范畴，必须发起全社会更广泛的讨论，或许才能得到解答。
最后，Milasen 的出现是「个体化治疗」的突破，因此意义重大。
它既验证了「个体化治疗」的概念，又是其终极目标的有价值尝试。过程中固然折射出不少问题，监管、伦理、社会各方面都有，一时无法解决，但终究拓展了现代医学的可能，为患者带来新的希望。
一直以来，现代医学发展离不开社会认知、技术更替、临床实践相互促进；个体化治疗发展必然遵循同样的规律，需要方方面面共同推动。
个体患者、个别药物的数据有限，我们仍然可以依靠重复尝试和经验积累，掌握技术精髓，探寻技术边界，更高效、合理地开发个体化治疗手段。
本文作者 Klaith，前神经内科医生，现资深制药行业从业者，目前从事药物临床开发工作，专注神经系统疾病和罕见病。
对于 Milasen 的出现
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题图来源：Mila's Miracle Foundation
参考来源：
1.https:///en_us/home/mechanism-of-action.html
4.https:///question/41653297/answer/91897436
5.https:///question/326509588/answer/698385822
6.https:///2019/10/09/health/mila-makovec-drug.html
