▎药明康德/报导
只能特异性结合一个靶点的单特异性单克隆抗体是最早取得广泛运用的癌症免疫疗法（例如抗PD-1/PD-L1抗体）。随后，双特异性抗体作为癌症免疫疗法出现在人们的视界里，这些抗体的一端可以与癌细胞外表的抗原结合，另一端与T细胞外表的T细胞受体结合，招募并激活T细胞杀伤癌细胞（例如安进公司的blinatumomab）。而近来在Nature Cancer杂志上宣布的一项研讨中，赛诺菲（Sanofi）公司的研制团队开宣布一款三特异性抗体，它不光可以与癌症相关抗原和激活T细胞的受体相结合，还可以与T细胞外表的另一个靶点相结合，然后延伸T细胞的抗癌活性。一起在《天然》杂志上，宾夕法尼亚大学Alfred Garfall博士和Carl June博士专门对这一研讨进行了谈论，指出运用三特异性抗体医治癌症是一个理念上的重要前进。
Alfred Garfall博士和Carl June博士在《天然》杂志上对这项研讨进行了谈论（图片来自：参考资料[1]）
以blinatumomab为例的双特异性抗体现已在临床实验中取得了成功。Blinatumomab是一款一起靶向癌细胞外表的CD19抗原和T细胞外表CD3受体的双特异性抗体，它在医治晚期B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者时，可以将患者的缓解率和生存期翻倍。这类双特异性抗体的效果是依据有用激活T细胞的抗癌活性。但是，一般T细胞被激活时，不光CD3受体介导的信号通路被激活，一种称为CD28的共影响受体介导的信号通路也被激活。这种两层激活能保证T细胞不光被激活，并且可以保持耐久的活性。
为了一起激活CD28和CD3受体，赛诺菲的研讨人员规划了一种三特异性抗体，它可以与多发性骨髓瘤（MM）细胞外表的CD38抗原，以及T细胞外表的CD3和CD28抗原结合。激活CD28受体可以影响Bcl-xL蛋白的表达，Bcl-xL可以在必定程度上协助阻断T细胞凋亡，然后延伸T细胞的活性。CD28作为共影响受体现已在CAR-T疗法中得到使用。某些CAR-T细胞表达的受体包含着CD3和CD28的共影响蛋白域。并且，CD28经常在MM细胞外表表达，因而这一规划还或许进步三特异性抗体对MM细胞的亲和力。
三特异性抗体效果机制（图片来自：参考资料[1]）
在体外实验中，与现已取得同意的CD38单克隆抗体daratumumab比较，三特异性抗体裂解的癌细胞份额进步了3-4倍。并且在小鼠的多发性骨髓瘤模型中，这款三特异性抗体也可以剂量依赖性缩小移植到小鼠体内肿瘤的巨细。
三特异性抗体明显进步癌细胞裂解份额（上图）并且在小鼠模型中剂量依赖性缩小肿瘤体积（图片来自：参考资料[2]）
研讨人员依然需求查验这一立异抗体的安全性，影响T细胞活性的癌症免疫疗法的常见副效果是细胞因子开释综合征，这是由于T细胞被过度激活而形成的。在非人灵长类模型中，这款三特异性疗法表现出可控的安全性，不过它的安全性需求在人体和MM患者中得到验证。
在《天然》宣布的谈论表明，多发性骨髓瘤患者一向需求新的医治手法，由于即使是像CAR-T这样有用的医治手法，也只能给大多数患者带来暂时的缓解。三特异性抗体或许供给一种灵敏的渠道，依据肿瘤的微环境投递精准的免疫调节信号组合，然后比由三种单特异性抗体构成的组合疗法更为安全和有用。
参考资料：
[1] Garfall and June. (2019). Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer immunotherapy. Nature, doi: 10.1038/d41586-019-03495-3
[2] Wu et al., (2019). Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-019-0004-z
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