▎学术经纬/报导
今日要介绍的这个人名反响能够追溯至1979年，日本神州大学（Kyushu University）的Masaru Yamaguchi教授团队想要开展一种从非环状羟基羧酸动身制备大环内酯的办法。理论上讲，这类底物很容易发作分子间的酯化，即一个分子中的羟基与另一个分子的羧基酯化，其羧基再与第三分子的羟基酯化，如此往复可构成多分子聚合产品。想要战胜这一竞赛副反响，就有必要使分子内酯化构成大环内酯的反响速率远快于分子间酯化。
图片来自：参阅资料[1]
但分子内酯化是一种熵削减进程，从热力学视点来看是晦气的，有必要凭借其他手法（如加热、光照等）促进反响发作。别的，单纯确保反响速率快还远远不够，制备大环内酯的意图是因为这类结构常常出现在杂乱的天然产品及药物分子中，如大环内酯类抗生素是一类分子中包括14-16个碳环内酯的抗菌药物，具有明显的抗菌活性，我们熟知的罗红霉素、阿奇霉素等都归于这类抗生素。相关分子中还包括其他灵敏的官能团，倘若反响温度过高，或许会对其构成影响，致使分子内酯化进程适用范围严峻受限。因此，相对温文的反响条件也十分必要。
Yamaguchi教授团队规划的反响便能够彻底满意这一条件。酸酐的反响活性要高于相应的羧酸，非环状羟基羧酸需首要与2,4,6-三氯苯甲酰氯混合转化为混合酸酐。因为第二步反响构成的大环内酯产品在催化量的HCl存在时便能够快速分化，因此此处需参加NEt3作为缚酸剂结合系统中发作的HCl。该进程在室温条件下便可进行，反响完毕后过滤除掉NEt3·HCl即得到酸酐的THF溶液。
混合酸酐的构成（图片来自：参阅资料[2]）
第二步触及得到的混合酸酐发作分子内醇解，反响需在极稀的浓度下进行，以最大程度地按捺分子间反响进程。将酸酐的THF溶液用（甲）苯进行稀释，浓度大约为0.002 M，随后将该溶液缓慢参加（甲）苯回流的溶液中，系统中还需参加4-二甲基氨基吡啶（DMAP）。这种试剂在有机组成化学反响中的效果一般界说为酰基搬运催化剂，能够催化位阻较大、反响活性较低的醇发作酰化，运用较为频频。除此之外，DMAP具有必定的碱性，还可中和反响系统中发作的2,4,6-三氯苯甲酸，避免构成的大环内酯产品分化。这一步视详细的底物可调整反响的温度，部分底物在室温条件下即可发作分子内酯化，参加反响的溶剂宜运用苯、甲苯等芳香烃类溶剂。
大环内酯的构成（图片来自：参阅资料[2]）
小贴士：缓慢滴加进程可凭借打针泵
这种以非环状羟基羧酸作为质料，运用2,4,6-三氯苯甲酰氯/DMAP试剂组合促进大环内酯构成的反响便称为Yamaguchi大环内酯化（Yamaguchi Macrolactonizaion）。反响简略易操作，条件相对温文，产品不会分化，而且不会得到分子间聚合的副产品。
Yamaguchi大环内酯化反响（图片来自：参阅资料[2]）
反响的机理如下，第一步构成混合酸酐触及羟基羧酸的羧基对2,4,6-三氯苯甲酰氯亲核加成，在NEt3的辅佐下消除一分子HCl。
混合酸酐构成的反响机理（图片来自：参阅资料[2]）
第二步反响中，DMAP吡啶环上的氮原子对酸酐亲核加成/替代得到羰基吡啶鎓中间体，其反响活性远高于相应的酸酐，随后分子内的羟基再对其亲核加成/替代构成大环内酯产品。虽然DMAP是催化剂，但在该反响中需求参加超化学计量。
大环内酯构成的反响机理（图片来自：参阅资料[2]）
题图来历：Pixabay
参阅资料
[1] Inanaga Junji et al., (1979). A Rapid Esterification by Means of Mixed Anhydride and Its Application to Large-ring Lactonization. Bull. Chem. Soc. Jpn., DOI: 10.1246/bcsj.52.1989
[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005
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